Le projet Artemis
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Résultats mitigés pour ARTEMIS,
le projet de recherche préclinique
soutenu par ARAMISE
ARTEMIS, le projet de recherche soutenu en 2018 et 2019 par ARAMISE est parvenu à son terme.
Le Pr Wassilios Meissner qui a piloté cette étude en a communiqué les résultats au cours de l’assemblée générale d’Aramise, en mai 2020 :
- les deux molécules, belnacasan et anle138b, ont confirmé, chacune, administrée seule, leur capacité à lutter contre les agrégats d’alphasynucléine en cause dans l’AMS.
- leur association dans le traitement de souris AMS n’a pas amélioré leur efficacité.
- cette étude a permis de confirmer l’intérêt de l’anle138b et de renforcer l’intérêt pour le belnacasan, en sommeil dans un laboratoire américain.
« Les deux molécules, belnacasan et anle 138b, ont individuellement permis de diminuer l’accumulation de l’alpha-synucléine et de préserver les neurones. (…) ». indique le Pr Meissner, « Ces expériences nous ont permis de confirmer les effets bénéfiques de l’anle 138b et du belnacasan sur la préservation des neurones et l’accumulation de l’alpha-synucléine.»
Cependant, l’association des deux molécules n’a pas apporté d’effet supplémentaire. En parallèle, nous avons démontré dans le modèle de la souris AMS que le belnacasan réduit l’activité de la caspase-1* qui est sa cible thérapeutique. »
* la caspase 1 est une enzyme qui favorise l’agrégation pathologique des protéines alpha-synucléines
Quelles suites pour ces recherches et quel avenir pour ces molécules ?
Au terme d’un essai de phase 1 concluant mené par le laboratoire MODAG créateur de la molécule, l’anle138b va être testée fin 2020 chez des malades souffrant de la maladie de Parkinson. Le travail mené à Bordeaux a permis de confirmer l’efficacité de la molécule dans le modèle animal et l’intérêt d’en poursuivre le développement dans les synucléinopathies.
Concernant le belnacasan, actuellement propriété du petit laboratoire américain Axovant, l’avenir est moins immédiat. Belnacasan présente l’inconvénient de franchir difficilement la barrière hémato-méningée et de ne s’accumuler que faiblement dans le cerveau. La molécule a toutefois démontré une efficacité réelle sur l’activité de la caspase1, une enzyme qui provoque la coupure des protéines alphasynucléine ce qui favorise leur regroupement en agrégats. « Nous sommes en train de développer avec des partenaires aux Etats-Unis des molécules qui ressemblent par leur structure mais qui passent plus facilement la barrière hémato-méningée. Le développement est toujours d’actualité, mais aujourd’hui nous ne sommes pas encore à un stade où le laboratoire semble motivé pour se lancer dans l’aventure d’un essai thérapeutique. », indique le Pr Meissner.
Enfin, les chercheurs de Bordeaux entendent poursuivre la recherche de possibles différences d’effets des molécules testées : « Cela nous a échappé dans les analyses que nous avons réalisées jusqu’ici : nous souhaitons comparer dans quelle mesure le belnacasan, l’anle138b ou leur combinaison peuvent avoir des effets distincts sur des formes différentes d’alphasynucléine. C’est un travail en cours qui malheureusement a été retardé en raison du confinement mais que nous allons reprendre pour compléter la publication qui va suivre le travail soutenu par Aramise. »
Une coopération européenne contre l’alpha-synucléine
Pendant 4 ans, entre 2014 et 2017, les 5 partenaires, autrichiens, allemands et français, du consortium SYMPATH ont testé quatre molécules. Chacune ciblait l’alpha-synucléine via des mécanismes différents.
La première stratégie testée à Bordeaux visait à augmenter la dégradation de l’alpha-synucléine en renforçant l’un des mécanismes naturels d’élimination des protéines : l’autophagie. La rapamycine est une molécule qui a cette capacité de booster l’autophagie. Les souris AMS qui l’ont reçue pendant 12 semaines dans leur nourriture ont présenté une diminution de la densité d’inclusions oligodendrogliales dans la substance noire. Cependant, la protection des neurones s’est avérée partielle, sans retour à une fonction normale des neurones produisant de la dopamine par rapport un groupe de souris témoin. |
SYMPATH, c’est le nom du consortium soutenu entre 2014 et 2017 par l’Union européenne, via l’Agence nationale de la recherche pour l’équipe française. |
Deux autres molécules, belnacasan et anle138b, ont individuellement permis de diminuer l’accumulation de l’alphasynucléine et de préserver les neurones. C’est l’hypothèse d’une action plus efficace de la combinaison des deux molécules qui a été testée sur des souris AMS dans le cadre de la recherche pré-clinique ARTEMIS. Enfin, stratégie et molécules prometteuses, AFFITOPE PD01A et PD03A, des vaccins produits par AFFiRiS, une PME autrichienne spécialisée dans les stratégies d’immunothérapie notamment pour les maladies neurodégénératives, ont été testées chez des personnes atteintes d’AMS précoce. Les résultats de cette étude clinique menée sur un groupe d’une trentaine de malades ont été présentés début mars 2018 au congrès de New-York de l’AMS par le Pr Meissner. Ils ont montré l’innocuité des vaccins, ce qui était le but de cet essai clinique de phase 1, mais aussi une « réponse immunitaire claire pour le PD01A contre le peptide lui-même et la protéine alpha-synucléine ». Les études devront se poursuivre pour évaluer l’intensité et la durée de la réponse immunitaire ■ |
![]() Illustration des effets des quatre stratégies complémentaires évaluées individuellement par le consortium ARTEMIS dans des modèles précliniques de l’AMS. 1) Stimulation de la dégradation intracellulaire de l’alpha-synucléine par rapamycine. |
Grâce à vos donsL’association ARAMISE a apporté, sur 2 ans, 40 000€ au projet ARTEMIS. Cette somme a contribué au financement du salaire du jeune chercheur, post-doctorant, en CDD pendant 10 mois à temps plein, qui a réalisé l’étude. |
Glossaire
Alpha-synucléine
Dopamine
La dopamine est l'une des nombreuses substances chimiques qui servent de neurotransmetteurs dans le cerveau. La noradrénaline, l'adrénaline, la sérotonine et l'acétylcholine sont d'autres neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit en un neurotransmetteur spécifique et des troubles nerveux comme la maladie de Parkinson. La L-dopa (levodopa), prescrite dans le traitement de la maladie de Parkinson, est un précurseur direct de la dopamine qui passe la barrière hémato-encéphalique et peut être transformée en dopamine dans le cerveau.
80% des neurones dopaminergiques contenus dans le cerveau sont situés dans la substance noire.
Synthétisée dans les terminaisons pré-synaptiques des neurones dopaminergiques, la dopamine est chargée dans des vésicules synaptiques qui la libèrent dans la fente synaptique à l’arrivée d’un potentiel d’action.
La dopamine libérée dans la fente est en partie captée par des récepteurs se trouvant sur la cellule postsynaptique et transmet ainsi le signal neuronal. Environ 80 % de la dopamine libérée est recaptée par les neurones dopaminergiques présynaptiques par des transporteurs sélectifs DAT (dopamine active transporter), qui contrôlent ainsi de façon précise la concentration dopaminergique, à la fois dans le temps et dans l’espace.
Voir aussi :
- voies dopaminergiques
- neurotransmetteur
- synapse