Les dysfonctionnements de l’alpha-synucléine sont à l’origine de plusieurs pathologies appelées « synucléinopathies » : l’AMS, la maladie de Parkinson, la maladie à corps de Lewy.

L’alpha-synucléine est une petite protéine abondante dans le cerveau et nécessaire à son fonctionnement.

Pour des raisons inconnues, cette protéine peut adopter une mauvaise conformation, jusqu’à former des agrégats. Ces agrégats vont encombrer les neurones, mais aussi, dans l’AMS, les oligodendrocytes, ces cellules de soutien des neurones. De plus, l’alpha-synucléine mal repliée propage de cellule en cellule son fonctionnement anormal. C’est pourquoi cette protéiné encore mal connue, ses différentes souches, son mode de propagation sont la principale cible des stratégies thérapeutiques visant l’AMS et les maladies voisines.

En savoir plus :
Voir la  page "Au commencemen de la recherche, les cellules oligodendriales"

Voir la vidéo « l’alpha-synucléine dans l’AMS », par Pierre-Olivier Fernagut, coordonnateur du Conseil scientifique d’Aramise.

Ce sont les cellules qui forment l’environnement des neurones. Elles jouent un rôle de soutien et de protection du tissu. Elles entourent les neurones et participent au contrôle de l'environnement chimique et électrique en leur fournissant des nutriments, de l’oxygène et en éliminant leurs déchets. Ces cellules produisent par exemple la myéline, une substance qui sert d'isolant aux fibres nerveuses.
Il y aurait, dans notre système nerveux, à peu près autant de cellules gliales que de neurones, soit environ 100 milliards. Les cellules gliales sont différentes au sein du système nerveux central et du système nerveux périphérique, elles n’ont pas non plus la même origine dans leur développement.
● Les cellules gliales du système nerveux central (SNC) qui dérivent des glioblastes du tube neuronal embryonnaire, sont de 3 types :
- les astrocytes qui assurent un lien fonctionnel entre vaisseaux et neurones, apportant substrats énergétiques aux neurones et les débarrassant des produits de dégradation ;
- les oligodendrocytes à l’origine de la gaine de myéline des neurones ;
- les épendymocytes qui forment les parois qui délimitent les différentes cavités du SNC et sont responsables de la synthèse du liquide céphalo-rachidien (LCR)
● Les cellules gliales du système nerveux périphérique (SNP), dérivent des crêtes neurales embryonnaires. Ce sont les cellules satellites avec une fonction analogue à celle des astrocytes et les cellules de Schwann qui forment chacune la gaine d’un seul neurone, à la différence des oligodendrocytes qui « s’occupent » chacun d’une dizaine de neurones.

L’immunothérapie dans les synucléinopathies.

A) Pour des raisons encore mal élucidées, génétiques ou environnementales, un mauvais repliement de l’α-synucléine (en blanc l’α-synucléine normale, en jaune l’α-synucléine mal conformée) survient en intracellulaire et conduit à la formation d’agrégats oligomèriques (*) puis de fibrilles (**). Les agrégats peuvent être ensuite relargués en extracellulaire.

B) Les agrégats d’α-synucléine peuvent alors pénétrer dans de nouvelles cellules nerveuses, déclencher le mauvais repliement de l’α-synucléine normale de la cellule et provoquer la formation d’agrégats.

1) Via leur portion Fab (fragment antigen binding), les anticorps peuvent fixer les formes anormales d’α-synucléine afin de les neutraliser et/ou de favoriser leur dégradation.

2) Via leur portion Fc (fragment cristallisable), les anticorps peuvent se lier à des récepteurs situés à la surface des neurones et favoriser ainsi l‘élimination intracellulaire de l’α-synucléine, en particulier au niveau des lysosomes.

3) Les anticorps peuvent aussi se lier par leur portion Fab aux récepteurs qui permettent l’absorption des agrégats d’α-synucléine et ainsi empêcher leur internalisation.

4) Des intracorps peuvent être administrés via un plasmide et agir en intracellulaire où ils favorisent la dégradation des agrégats et/ou empêchent l’agrégation des monomères.

5) Les complexes anticorps–agrégats d’α-synucléine peuvent aussi se lier à des récepteurs présents à la surface de la microglie et déclencher leur phagocytose.

L’immunothérapie active, ou vaccination, consiste à administrer un antigène (ici l’α-synucléine anormale ou des fragments d’α-synucléine anormale), pour déclencher une production d’anticorps spécifique, par le système immunitaire (réponse humorale).

L’immunothérapie passive consiste en l’administration directe d’anticorps produits ex vivo, dirigés contre l’α-synucléine anormale ou des fragments de cette dernière

Source : Revue Neurologies